3月17日，上海科技大学生命科学与时间学院王皞鹏课题组聚拢中国科学院分子细胞科学迥殊篡改中心许琛琦课题组、好意思国匹兹堡大学医学院DarioVignali课题组、北京大学肿瘤病院孔燕课题组及百济神州沈志荣团队在海外学术期刊《细胞》（Cell）在线发表筹谋论文迪士尼彩乐园Ⅱ，初次论说了免疫检讨点LAG3受体激活的分子开关机制，并竖立了基于功能性生物标志物的疗效有计划体系，为靶向免疫检讨点的精确颐养提供了新计谋。
免疫检讨点是T细胞名义的扼制性受体，肿瘤可通过激活这些受体来扼制T细胞功能，从而竣事免疫潜逃。免疫检讨点扼制剂可拆除这种扼制作用，激活机体的抗肿瘤免疫反馈，关系筹谋曾获2018年诺贝尔生理学或医学奖。继PD-1和CTLA-4之后，LAG3靶向药物于2022年赢得好意思国FDA批准上市，成为第三个获批的免疫检讨点药物，标志着肿瘤免疫颐养的又一次蹙迫施展。
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与其他免疫检讨点疗法近似，LAG3免疫疗法的临床反馈率仍然不高，仅有部分患者从中获益。如何精确筛选可能获益的患者群体成为现时急需冲破的临床瓶颈。破解这一困难需要对LAG3的作用机制有潜入的意识。然则，迪士尼彩乐园官网下载自1990年LAG3被发现以来，其配体合并如何触发LAG3受体活化的分子机制一直不了了，成为困扰该规模多年的要津科知识题。
为探究LAG3受体的激活机制，筹谋团队欺骗卵白质谱时间对LAG3卵白的翻译后修饰（PTM）进行系统分析，发现LAG3受体合并配体后，其K498位点发生快速多泛素化修饰。这种泛素化修饰不会介导LAG3的降解，反而对LAG3的功能具筹谋键作用。潜入筹谋发现，这一泛素化修饰是开启LAG3免疫扼制功能的分子开关：在静息状况时，LAG3的胞内要津信号域被埋藏在细胞膜中，阻遏信号转导；当配体与LAG3受体合并后，泛素化修饰可促使LAG3胞内信号域从细胞膜中开释出来，从而有用激活LAG3的免疫检讨点功能（图1）。这种由泛素化介导的"埋藏-开释"动态调控机制，揭示了一种全新的受体活化样子。
图1. 免疫检讨点LAG3受体的激活机制暗示图
基于上述LAG3激活机制的发现，筹谋团队竖立出了一种新式的疗效有计划生物标志物。服从标明，这种表征LAG3受体激活状况的功能性生物标志物（FunctionalityBiomarker）较传统的单一表征LAG3抒发的生物标志物（ExpressionBiomarker）有十分权臣的上风：在临床筹谋中，功能性生物标志物粗俗准确差异颐养获益东说念主群，其抒发水平在获益组较非获益组升高51.7倍（p=0.0379）；比拟之下，传统抒发生物标志物仅露馅出6.5倍的各别且无统计学道理（图2）。
图2. 表征LAG3功能的生物象征物可有计划LAG3药物疗效
上海科技大学生命学院博士后姜勇、2025届博士毕业生戴安冉、2022级博士筹谋生黄雨薇、中国科学院分子细胞科学迥殊篡改中心李华博士与好意思国匹兹堡大学医学院崔健博士为论文的共同第一作家。上海科技大学常任副诠释注解王皞鹏、中国科学院分子细胞科学迥殊篡改中心许琛琦筹谋员、好意思国匹兹堡大学医学院DarioA.A.Vignali诠释注解、北京大学肿瘤病院孔燕诠释注解以及百济神州沈志荣博士为论文的共同通信作家。上海科技大学为该论文的第一完成单元。
论文称呼：Ligand-InducedUbiquitinationUnleashesLAG3ImmuneCheckpointFunctionbyHinderingMembraneSequestrationofSignalingMotifs迪士尼彩乐园Ⅱ