迪士尼彩乐园官方下载 Nature: 高张力化合物的特殊规偶联, 构建双环[2.1.1]己烷骨架

副标题：两种张力双解放基化合物的σ-插入反映

近几十年来，芳醇环（1，图1a）已成为药物关联化合物的主要骨架。这种状态其实也与现代合成化学中金属催化交叉偶联反映的流行有一定干系。毕竟，官能团化的芳烃可轻冒失松地通过金属催化的两个片断（如2和3）的交叉偶联反映来构建。然则，偶联反映的居品许多都具有不富饶骨架，这又会带来一些与盼望不符的类药性。为此，化学家竖立了苯类化合物的三维生物电子等排体——双环[2.1.1]己烷（BCH，4），可左证特定的取代花样模拟对位、间位或邻位取代的芳烃（如5-7，图1b），以改善分子的药物关联性质。举例，抗炎化合物8含有[2.1.1]BCH单位和1,4-二取代结构。当今，合成[2.1.1]BCHs的最常见顺次是通过双环[1.1.0]丁烷（BCBs）与非张力烯烃的反映，但是这些反映每每需要高温、Lewis酸介导八成解放基中间体，包括控制光化学活化的反映。

探究到这些问题，好意思国加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）的Neil K. Garg教讲课题组设思能否通过调控瞬态张力中间体的化学性质来得到高度官能团化的[2.1.1]BCH骨架。近日，Neil K. Garg诠释（点击检察先容）和K. N. Houk诠释（点击检察先容）商讨团队勾通，在柔顺条目下通过两种高张力片断（即原位瞬态生成的环联烯9和BCBs 10）的特殊规偶联（即通过双解放基门道进行的C-C σ-键插入反映），以高产率、高区域遴荐性构建了一系列官能团化双环[2.1.1]己烷骨架。值得一提的是，该反映的活性源于反映物自己所固有的双解放基类特点（即源于每种反映物的严重几何歪曲），而不需要外部刺激来产生解放基物种。关联后果发表在Nature 上。

图1. 商讨配景和责任详细。图片起头：Nature

领先，作家对每种反映物的基态结构进行了商讨，末端知道与肤浅线性联烯13比较，环联烯14的环张力更大（张力能约为30 kcal/mol）（图2a），同期密度泛函表面（DFT）打算揭示了14的三种不同类型几何歪曲（即周折、扭转和锥化），这些歪曲导致张力环联烯具有高反映性。具体而言：1）周折：线性联烯13的C=C=C键角为180°，而环联烯14的键角则为133°；2）扭转：在典型的联烯中烯烃两头的cis-取代基是共平面的，二面角为0°，而在环联烯14中每个烯烃被彰着扭转，C4’=C3’扭转角（即C5’-C4’=C3’=C2’二面角）为21°；3）锥化：在典型的联烯中，与烯烃末端关联的几何局势是平面三角形且每个末端取代基之间的角度为120°，而在环联烯14中C4'和C2'刑事包袱别歪曲为109°和113°且锥化角（Φp）离别为5.5°（C4'）和4.0°（C2'）。雷同地，与典型的C-C键比较，BCB 16的环张力大（约为64 kcal/mol）（图2b），何况周折的BCB 16有六个C-C-C角约为60º，这是环丙烷的典型特征；同期H-C1-C4和H-C1-C3角离别为~129º，中心C1-C3键长为1.5 Å，具有96%的p特征。随后，作家遴荐环联烯前体17和BCB 18为模板底物对反映条目进行优化（图2c），并得到最好反映条目：即17和18在CsF为氟源、Bu4NBr为添加剂（普及CsF在有机溶剂中的融化度）、1,2-二甲氧基乙烷（DME，0.2 M）为溶剂的条目下于23 ℃进行反映时，迪士尼彩乐园能以98%的产率和>20:1 区域遴荐性（rr）得到所需居品BCH 19。

图2. 几何歪曲和反映参数。图片起头：Nature

在最优条目下，作家磨真金不怕火了BCBs的底物畛域（图3），末端知道一系列单取代（如：芳基酮（21、23、25）、萘基酮（27）、杂芳基酮（29）、烷基酮（31）、Weinreb酰胺（33）、芳基砜（35））和双取代（如：烷基酯和芳基取代（37、18、40）、甲酯和吡啶取代（42）、吗啉酰胺和芳基溴取代（44））的BCBs均能灵验地与环联烯14进行σ键插入反映，以中等至较好的产率（56-97%）和优异的区域遴荐性（>20:1 rr）得到相应的多取代BCHs居品。其次，作家探索了联烯的底物适用性（图4），末端知道一系列不同基团取代的碳环联烯（47、50）和杂环联烯（53、56、59、62）均能兼容该反映，以较好的产率（83-95%）和优异的区域遴荐性（>20:1 rr）得到高度官能团化的BCHs。另外，作家还商讨了不合称氮杂环联烯66的产生和拿获，该反映产生了1:1的异构化居品67和69，这可能是由于双解放基中间体68在烯丙基解放基的任一端（即环联烯片断N-取代基的近端或远端）进行不加遴荐的环化反映所致。

图3. 14和双环[1.1.0]丁烷（BCBs）反映的畛域拓展。图片起头：Nature

图4. 取代/杂-联烯与二取代BCB 18的反映。图片起头：Nature

为了进一步探究反映机理，作家进行了一系列本质，具体而言：1）DFT打算知道单取代（21）和双取代（18）BCBs与1,2-环己二烯（14）进行反映时，离别经TS1a（过渡态能垒：22.6 kcal/mol）和TS3a（过渡态能垒：22.5 kcal/mol）酿成双解放基中间体71和73，经解放基重组酿成所需的BCH居品22和39；2）王人备活性空间自洽场（CASSCF）打算知道两种反映物（即环联烯14和BCB 21）在基态均推崇出权贵的双解放基特点（离别为14%和6%，图5a），何况两种反映物固有的双解放基性质是该反映低过渡态势垒的要津，因此早期过渡态TS1a具有16%的双解放基特征，尔后续的双解放基中间体71具有100%的双解放基特征；3）形变/连合能-活化张力（DIAS）分析知道两种反映物的高张力性质导致早期过渡态TS1a的酿成需要的歪曲最小（Eallene-dist=0.3 kcal/mol、EBCB-dist=2.3 kcal/mol，图5b），因此尽管这种早期过渡态的相互作用能相对较小（Einteraction=-1.3 kcal/mol），但是低歪曲能有助于全体的低能源学势垒（ΔE‡=1.3 kcal/mol）；4）14和21沿反映坐方向双解放基特征的变化知道在过渡态TS1a之前（图5c），14和21的双解放基特征的变化很小，但在过渡态之后沿着反映坐标连忙加多，这与DIAS分析中不雅察到的低歪曲能量相一致。此外，TS1a-HONO（最高占据当然轨说念）在局势上与BCB和环联烯的双解放基基态HONOs相同，而TS1a-LUNO（最低未占据当然轨说念）则展示了中心联烯碳原子与未取代BCB碳原子之间不休增长的σ-键合特点；5）上文提到BCBs的双解放基特征（21为6%）是由于两个稠合环丙烷共有的C-C键的张力性质所致。为了探索环联烯的双解放基特征起头，作家通过轨则添加锥化、周折、扭转将线性联烯74滚动为环联烯。事实上，线性联烯74在基态时具有一些离域的双解放基特征（8%），若在C2和C4处进行锥化则得到74-P，其能量仅略高于74（ΔErel=1.5 kcal/mol）且双解放基特征没彰着变化；而74-PB（锥化、周折）的相对能量比74高16.4 kcal/mol且双解放基特征加多到12%；74-PBT（锥化、周折、扭转）的能量比74高22.3 kcal/mol且双解放基特征加多到12%。总之，这些末端标明环联烯的双解放基特征是由于周折导致的（图5d）。

图5. 双解放基性质及反映性分析。图片起头：Nature

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Neil K. Garg

这一系列动作终造成连锁反应，美国政府差点因“没钱”而停摆，美联储也不例外，将债务压力给到了美国一众银行，要求未通过压力测试的银行，增加数十亿美元的资本。

诠释团队报说念了柔顺条目下张力环联烯与BCBs分子的σ-键插入反映，从而到手地构建了一系列多取代BCH分子。两种张力中间体之间发生的反映并不常见，反映物存在严重的几何歪曲，进而导致无需外加刺激即可竣事新的滚动。该后果不仅对药物发现具有关键作用，还对双解放基特点在化学合成中的进一步探索和应器具有关键意旨。

σ-Bond insertion reactions of two strained diradicaloids

Arismel Tena Meza, Christina A. Rivera, Huiling Shao, Andrew V. Kelleghan, K. N. Houk, Neil K. Garg

Nature, 2025, DOI: 10.1038/s41586-025-08745-1

导师先容

Neil K. Garg

https://www.x-mol.com/university/faculty/835

K. N. Houk

（本文由吡哆醛供稿）迪士尼彩乐园官方下载

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