迪士尼彩乐园菲律宾 孕珠与哺乳期的好意思妙变化：RANK运转妊娠时间肠谈上皮细胞的结构膨胀
发布日期：2024-05-03 12:15 点击次数：176
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妊娠是一种重要的少顷生理景色，与无数的代谢和细胞变化同期发生，复旧母亲的健康以及后代的最好滋长和存活。尽管这种稳当事件对母亲和后代的健康至关重要，但很多重塑方面仍然知之甚少，相配是在哺乳动物中。由于妊娠和婴儿的养育需要母亲增多养分恶果，一个基本的、未解答的问题与肠谈上皮细胞和分子变化过甚在妊娠和哺乳时间的合营关系。
RANKL过甚受体RANK关于破骨细胞的发育和激活至关重要，因此在骨骼重塑中阐扬枢纽作用。参与妊娠和哺乳的激素相似被以为与肠谈功能关系。值得矜重的是，手脚RANKL的钓饵受体的骨保护素，开端是从胎鼠肠谈cDNA文库中克隆出来的，这标明RANK-RANKL系统也可能在肠谈中阐扬作用，但是关于肠谈RANK-RANKL的作用知之甚少。RANK和RANKL是妊娠和哺乳时间肠谈干细胞和肠谈上皮膨胀的调遣因子。在这里，作家治服哺乳动物在妊娠和哺乳时间肠谈上皮细胞会发生扩增。核因子-κΒ受体激活因子（RANK）过甚配体RANKL被治服为参与小鼠体内以及小鼠和东谈主类肠谈类器官中小肠绒毛膨胀的分子道路，RANK-RANKL是一种运转妊娠/哺乳时间肠谈上皮膨胀的道路。
张开剩余85%1.RANK-RANKL抑制肠谈类器官的膨胀
RANK险些在统统小鼠肠谈上皮细胞的细胞名义齐抒发（图1a）。为了径直测试RANK在肠谈上皮中的功能作用，作家将小鼠肠谈类器官暴露于RANKL。用RANKL刺激空肠类器官增强了它们的滋长；可是，在能够第3天阁下，类器官芽的数目减少，不雅察到相当的芽伸长（图1b）。RANKL解决导致CD44+细胞的膨胀，随后Lgr5-eGFP+CD44+和OLFM4+干细胞显贵减少（图1c、d）。RANK激活小鼠肠谈类器官导致早期滋长刺激，随后是干细胞耗竭或增强的临了分化。
接下来，作家使用RNA测序进行基因抒发分析。RANK刺激小肠类器官导致NF-κB道路的激活和多个抗凋一火基因的引导。RANK在肠谈祖细胞中转录，随后在分化的肠谈上皮中保管RANK卵白。在干细胞、瞬时扩增（TA）细胞和接纳性肠细胞系细胞中检测到抗凋一火基因的引导（图1e）。RANKL解决的类器官弘扬出对发射毁伤的增强存活（图1f）。BMP2的显贵上调主要在肠细胞（未老练和老练）祖细胞中不雅察到，但在轮回干细胞中也以低水平发现；BMP2调遣的靶基因Id2和Id3在干细胞、TA细胞和接纳性肠细胞中显贵引导（图1g）。
BMP受体阻断剂BMPi以及拮抗BMP信号传导的NOGGIN解决RANK刺激的类器官。BMPi和NOGGIN解决转圜了RANKL解决类器官的干细胞耗竭表型（图1h-i）。RANK-RANKL刺激通过BMP2信号传导改革干细胞微环境，并增强抗凋一火道路以及细胞增殖。
图1. RANK-RANKL运转小鼠肠谈类器官的滋长和干细胞耗竭
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2. RANK在体内的捏续激活
为了辩论长时间的RANK激活是否会导致体内肠谈干细胞耗竭，作家生成了一个转基因小鼠品系，该品系在肠谈上皮中条目性地抒发一个捏续激活的RANK突变体，称为caRANKvil -Tg小鼠。在3周龄时，caRANKvil - Tg小鼠弘扬出小肠绒毛的显贵膨胀（图2a）。在年长的caRANKvil - Tg小鼠中，作家不雅察到OLFM4+肠谈干细胞的数目减少（图2b）。绒毛长度训斥，这些小鼠的隐窝和绒毛数目减少（图2c）。肠谈上皮中捏续激活神志的RANK的抒发，开端导致绒毛膨胀，随后是干细胞丢失，绒毛结构改革以及小鼠过早升天。
接下来，作家评估了NF-κB信号传导在体内的功能关系性，迪士尼彩乐园2RANK激活后NF-κB信号传导显贵失调。在肠谈上皮细胞中删除Traf6增多了OLFM4+干细胞的数目，并规复了年长caRANKvil - Tg小鼠中不雅察到的训斥的绒毛长度（图2d、e）。因此，捏续激活的RANK的影响部分由TRAF6和NF-κB运转。
图2. RANK在体内的捏续激活调遣肠谈干细胞生态位
3.RANK抑制繁衍时间的肠谈膨胀
为了评估RANK运转的绒毛膨胀在肠谈稳态中的生理作用，作家生成了肠谈上皮特异性的Rank基因敲除小鼠（RankΔvil小鼠）。在未生养的RankΔvil小鼠中，绒毛气象似乎莫得受到Rank缺失的影响（图3a）。履历凋一火的绒毛上皮细胞数目以及OLFM4+肠谈干细胞和干细胞永别的数目也未发生变化（图3b）。因此，肠谈上皮细胞中RANK的失活并未龙套肠谈干细胞稳态。
接下来，作家辩论了RANK - RANKL系统在肠谈中的生理功能。作家不雅察到在妊娠晚期以及相配是在哺乳的野生型小鼠中，肠谈显着变大（图3a）。对无菌小鼠进行妊娠执行，发现即使在莫得肠谈微生物群的情况下，肠谈上皮膨胀仍然发生。此外，在降生后第一天移除幼崽住手哺乳，会导致母鼠的绒毛变小。用cabergoline（一种临床上用于训斥催乳素水平的药物）解决哺乳小鼠，导致肠谈绒毛以及手脚对照的乳腺变小（图3c-e）。在肠谈上皮细胞中删除Traf6模拟了哺乳RankΔvil母鼠受损的上皮膨胀（图3f）。因此，RANK-RANKL部分通过TRAF6信号传导，组成了妊娠和哺乳时间肠谈上皮稳当的分子道路。
图3. RANK-RANKL抑制妊娠和哺乳时间的肠谈绒毛膨胀
4. 肠谈膨胀中RANKL的来源
在肠谈上皮细胞中，作家莫得检测到未生养和哺乳期雌性之间Rank抒发的显着变化，标明该系统由RANKL水平抑制。为了治服抒发RANKL的细胞类型，作家对小鼠固有层细胞进行了单细胞RNA测序分析；在哺乳小鼠中，Rankl抒发在T细胞、先天性ILC2和ILC3细胞以及一小部分间充质细胞中不雅察到。在妊娠/哺乳时间，肠谈固有层细胞中RANKL抒发被引导，并标明Twist2 - cre抒发的间充质细胞和T细胞是RANKL的局部来源，然后激活肠谈上皮细胞上的RANK信号传导，以运转稳当性绒毛膨胀。
5. 跨代效应
作家汇注了哺乳期RankΔvil母鼠的乳汁。与对照组比拟，RankΔvil母鼠的乳汁中多种脂肪酸、甘油三酯和脂溶性维生素A的含量训斥，而氨基酸或水溶性维生素B1、B2和B4看起来泛泛（图4a）。重要的是，作家还不雅察到在哺乳期RankΔvil雌性小鼠的乳汁中，黏膜IgA显贵减少，但IgG莫得减少（图4b）。在母鼠的肠谈上皮中舍弃RANK会导致哺乳期母鼠乳汁中的代谢和免疫变化。
降生后，RankΔvil母鼠所生的幼崽不绝弘扬出体重削弱，相配是在哺乳时间，况且毕生保捏较小的体型（图4c）。作家不雅察到在高脂饮食（HFD）下，RankΔvil母鼠的后代出现葡萄糖耐受不良和空心血糖增多（图4d–f），以及显着的胰岛素违犯（图4g、h）。因此，母鼠中依赖RANK的绒毛膨胀关于灵验津润后来代是必需的，况且在代谢压力下会导致跨代葡萄糖耐受不良。
图4. RankΔvil母鼠后代的跨代效应
6. RANK抑制东谈主类肠谈干细胞
作家查验了RANK介导的肠谈上皮膨胀是否也在东谈主类中发生。作家从一位健康女性供体生成了东谈主类十二指肠类器官，RANKL刺激确乎触发了气象变化（图5a）。与抗凋一火工夫的引导一致，RANKL解决在这些东谈主类肠谈类器官接收发射后促进了细胞存活（图5b）。
RANK刺激还影响了细胞永别（图5c），并拆除了东谈主类十二指肠类器官的传代（图5d）。作家使用BMP受体阻断剂LDN-193189（BMPi）转圜RANK引导的OLFM4+干细胞减少和增殖缺陷（图5e）。为了考证BMP信号传导在RANK引导的干细胞耗竭中的作用，作家将BMPR1A基因敲除东谈主类肠谈类器官暴露于RANKL；遗传性遏止BMP信号传导道路弥散转圜了RANK运转的干细胞耗竭（图5d、f）。因此，作家在小鼠中的不雅察在东谈主类中也建造：RANK-RANKL运转肠谈类器官的滋长，同期通过BMP信号传导抑制肠谈干细胞的自我更新能力。
图5. RANK-RANKL抑制东谈主类肠谈类器官中的干细胞
论断
作家辩论发现，通过减少细胞升天和干细胞保管迪士尼彩乐园菲律宾，RANK-RANKL运转肠谈上皮的膨胀，治服了母体在孕珠和哺乳时间稳当增多的养分需求的道路，与进化和东谈主类健康具有重要关系性。
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